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导读
今年，美国和欧洲血液病和肿瘤大会上最重要的就是免疫治疗的进展。哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马*教授在CSCO-亦邻网肿瘤云学院中介绍了急性淋巴细胞白血病（ALL）的免疫治疗。
专家介绍
马*主任医师、教授，医院血液研究所所长，亚太临床肿瘤学会副主席，亚太临床血液学会副主席，中国抗淋巴瘤联盟主席，中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)指导委员会主任委员,中华医学会血液学分会副主任委员；中国医师协会血液科医师分会副会长；中国医师协会肿瘤分会副会长。国家首批突出贡献中青年专家，优秀留学回国顶级人才，全国劳动模范，*人民代表。
肿瘤免疫治疗
免疫治疗有两大策略，一是释放先天免疫对肿瘤的反应，即PD-1和PD-L1；二是促进免疫系统寻找和攻击肿瘤细胞，即T细胞治疗CAR-T，以及癌症疫苗。这两大策略在年均获得了显著进步。
免疫检查点抑制剂是增强对肿瘤的免疫反应，通过阻断T细胞上的CTLA-4蛋白的药物有Ipilimumab，这是首个FDA批准的免疫检查点抑制剂，还有通过阻断PD-1或PD-L1通路，目前有多个抗PD-1和抗PD-L1单抗。
CAR-T细胞治疗
CAR-T细胞治疗白血病非常成功，是21世纪以后免疫治疗最大的进步。年，美国宾夕法尼亚大学的研究人员首次成功利用CAR-T疗法治愈两名复发难治B淋巴细胞白血病患者。美国年12月报道，已有59名复发难治白血病患者接受了CAR-T细胞疗法，其中25人体内已检查不到癌细胞，完全缓解率40%。年10月报道，30名复发难治白血病患者中，27名完全缓解，完全缓解率90%。
CD-19CAR-T是治疗复发难治儿童ALL最主要的方法。原来采用CD19CARCTL方案治疗复发难治的儿童ALL，但是治疗59例患者，有55例获得完全缓解CR（93%），中位随访12个月后，有78%的患者获得长期生存。这反应出CAR-T治疗B细胞ALL和B细胞淋巴瘤的优势。
一旦白血病和淋巴瘤出现中枢神经系统转移，患者一般都会死亡，但是CAR-T治疗12例既往出现中枢神经系统症状以及多次复发患者，98%的患者在脑脊液中检测到CTL细胞，9例完全缓解者在1年时，均在脑脊液中检测出CTL细胞。
CAR-T治疗已经很成功了，但是有7%的患者没有缓解，他们体内的T细胞没有增殖，还有CD19+患者中有三分之一会复发，CAR-T在血液和骨髓中3-6个月丢失效用。此外CAR-T耐药还有很多原因，现在正在检测耐药机制，以治疗对CAR-T耐药的ALL。
现在有VHR一线治疗儿童B细胞ALL单臂研究，发现对初治白血病有非常好的疗效，获得95%以上的完全缓解，现在正在进行临床研究。
一项研究显示，20例ALL患者中，CAR-T治疗的3年OS达到78%。另一项研究纳入10例急性髓细胞白血病（AML），通过CD33、CD、慢病*标记，结果是2年OS为67%。
马教授统计了十项CAR-T临床研究，疗效方面CR最低在52%，最高为88%。
PD-1/PD-L1
迄今，FDA已经批准四个免疫检查点抑制剂，Ipilimumab、Nivolumab、Pembrolizumab和PDL-1。四种药物带来了超越传统治疗的疗效，延长复发和生存时间。现在肺癌、黑色素瘤和淋巴瘤等都在使用，但是都是单药vs单药，目前还没有单药vs联合的研究。
复发或难治性费城染色体阴性前体B细胞ALL的治疗有药物Blinatumomab，结果可以得到33%的完全缓解率，Blinatumomab单药显示出良好的抗白血病疗效。在胶质母细胞瘤方面，肿瘤疫苗Rindopepimut也获得很好疗效。
与CAR-T相比，PD-1单抗治疗复发难治B细胞ALL时有很大不足。一项研究中，10例复发难治B细胞ALL患者使用Nivolumab治疗，结果10%获得CR，ORR为30%，2年OS为34%。PD-1单抗Nivolumab治疗复发难治B细胞ALL效果不如CAR-T。
另一项研究中，PD-1单抗Pembrolizumab治疗复发难治B细胞ALL的CR为12%，ORR为21%。
抗CTLA-4单抗Ipilimumab治疗复发难治B细胞ALL的CR为11%，ORR为24%。
PD-1/PD-L1疗效评估打乱了过去CR、PR、PD等标准，PD-1/PD-L1治疗一般12周后评价疗效，而且PR患者一部分可以获得CR，SD的患者继续治疗12周，CR为3%，3年后CR为15%-38%。治疗后出现PD，继续治疗可以达到PR，最后达到CR。因此，美国年建立RECIST和irRC评价标准，该标准建立时间短，自身也在不断完善中，其实用价值有待进一步临床验证，临床医生的困扰在于应该在什么时间点进行第一次疗效评价，RECIST或irRC评定为PD时是否应该方式抗体治疗。
B细胞ALL
B细胞ALL表达非常高的免于以治疗靶向分子，有CD19、CD22和CD20。美罗华是抗CD20的单克隆抗体，可以使复发难治B细胞ALL获得缓解，研究证实，增加美罗华一线治疗CD20+ALL可以提高疗效。其他抗CD20单抗治疗ALL都在研究中。
Blinatumomab是双单抗，专门作用于PH1阴性的B细胞，其免疫方式是快速配对、快速与受体结合、快速杀伤。
多中心探索性II期研究（study），对复发难治的B细胞ALL已经获得33%的CR，5个疗程后，1年OS达到95%。Blinatumomab治疗复发难治的ALL有效性非常高，43%的患者可以获得CR，CR患者中有一半可以获得长期生存。
现在Blinatumomab治疗复发难治ALL已经开展TOWERIII期研究，2年OS可以达到45%左右，研究得出结论，Blinatumomab治疗复发难治ALL比常规化疗延长生存期，是非常有前途的药物。
现在治疗中有免疫抑制点的治疗，有CAR-T、单抗、双单抗以及靶向药物。诊断后先诱导，出现缓解后，再出现微小残留病（MRD）阳性，就会复发。
复发后可以选择移植，或使用新的治疗方案，如CART、Blinatumomab、PD-1或PD-L1。中国目前没有CAR-T治疗标准，也没有PD-1、PD-L1药物。如果将新的治疗方案在诱导和复发前应用，可能会获得更好的疗效。此外，还有其他单抗正在研究中。
目前CAR-T使用的是自体采集的T细胞，异基因CAR-T可能会提高解决方案，健康供者有高水平的T细胞，可以现货供应生存，大量生存可以降低成本，潜在的风险主要是GVHD和排斥反应。
MRD（微小残留病）是ALL预后不良的主要预测指标。一旦出现MRD高表达则应该进行治疗，Blinatumomab治疗ALL可以清除MRD。
年免疫治疗ALL
利妥昔单抗已经被认为是CD20+B细胞ALL的标准治疗，关于CD20-B细胞ALL的问题仍然无法回答。Blinatumomab和InotuzumabOzogamicin应该成为B细胞ALL挽救治疗的首选，选择哪一个很大程度上取决于*性因素。
CAR-T细胞治疗为未来ALL治疗提供了令人激动的前景。因为有可能是连接异基因移植的桥梁，无论是没有选择，还是针对MRD，使用新的一线免疫治疗都是因的治疗领域。
免疫治疗不仅仅是PD-1和PD-L1，还有微环境，APC以及其他免疫细胞，应该多方面寻找靶点，这样才能使免疫治疗走向正规。肿瘤和白血病仍然难以攻克，攻克之路，曲折漫长，任重而道远。
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