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抗癌新疗法通过基因改造免疫细胞,90 [复制链接]

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CAR-T(ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy),即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效,被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样,CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程,正是在这一系列的演化过程中,CAR-T技术逐渐走向成熟。这种新的治疗策略的关键之处在于识别靶细胞的被称作嵌合抗原受体(chimericantigenreceptor,CAR)的人工受体,而且在经过基因修饰后,病人T细胞能够表达这种CAR。在人体临床试验中,科学家们通过一种类似透析的过程提取出病人体内的一些T细胞,然后在实验室对它们进行基因修饰,将编码这种CAR的基因导入,这样这些T细胞就能够表达这种新的受体。这些经过基因修饰的T细胞在实验室进行增殖,随后将它们灌注回病人体内。这些T细胞利用它们表达的CAR受体结合到靶细胞表面上的分子,而这种结合触发一种内部信号产生,接着这种内部信号如此强效地激活这些T细胞以至于它们快速地摧毁靶细胞。近年来,CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外,经改进后,也被用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和心脏病等疾病,具有更广阔的应用空间。基于此,针对年CAR-T细胞疗法取得的最新进展,小编进行一番盘点,以飨读者。1.Science和Cell子刊:借助大数据开发出治疗癌症的“智能”细胞疗法doi:10./j.cels..08.;doi:10./science.abc寻找既能杀死癌细胞又能让正常组织不受伤害的药物是肿瘤学研究的最高目标。在两篇新的论文中,来自美国加州大学旧金山分校和普林斯顿大学的研究人员提出用“智能(smart)”细胞疗法破解这一难题的互补策略:除非被仅在癌细胞中同时出现的一组蛋白所激活,否则这些活的细胞药物会保持惰性。这种通用方法的生物学方面已经在WendellLim博士及其同事们在加州大学旧金山分校细胞设计计划和美国国家癌症研究所赞助的合成免疫学中心的实验室中探索了好几年。但是,他们的新研究通过将前沿的治疗细胞工程与先进的计算方法相结合,为这方面增加了一个强大的新维度。在第一篇发表在年9月23日的CellSystems期刊上的标题为“DiscriminatoryPowerofCombinatorialAntigenRecognitioninCancerTCellTherapies”的论文中,Lim实验室的成员与普林斯顿大学路易斯-西格勒综合基因组学研究所计算机科学家OlgaG.Troyanskaya博士的研究小组联手。通过使用机器学习方法,他们分析了在癌症和正常细胞中发现的数千种蛋白的海量数据库。随后,他们筛选了数百万种可能的蛋白组合,以构建出一个蛋白组合目录,可用于精确地只靶向癌细胞,而不靶向正常细胞。

图片来自CellSystems,,doi:10./j.cels..08.

在第二篇发表在年11月27日的Science期刊上的标题为“PreciseTcellrecognitionprogramsdesignedbytranscriptionallylinkingmultiplereceptors”的论文中,Lim及其同事们随后展示了如何将这些通过计算得出的蛋白数据用于推动设计有效和高度选择性的癌症细胞疗法。2.Science子刊详解:临床试验表明靶向GD2的CAR-T细胞有望治疗神经母细胞瘤doi:10./scitranslmed.abd在一项新的研究中,来自英医院和伦敦大学学院等研究机构的研究人员开发出一种旨在靶向癌性肿瘤的新型CAR-T细胞疗法,它在患有神经母细胞瘤(一种罕见的儿童癌症)的儿童身上显示出有希望的早期结果。相关研究结果发表在年11月25日的ScienceTranslationalMedicine期刊上,论文标题为“Antitumoractivitywithouton-targetoff-tumortoxicityofGD2–chimericantigenreceptorTcellsinpatientswithneuroblastoma”。在这项原则性验证研究中,这些作者对患者自身的T细胞(一种免疫细胞)进行了基因改造,使之具备识别和杀死神经母细胞瘤细胞的能力。12名复发性或难治性神经母细胞瘤儿童接受了这种治疗,这是英国癌症研究中心资助的I期临床试验的一部分。这项研究是首批证明CAR-T细胞实现实体癌快速消退的研究之一。虽然有益效果只持续了很短的时间,但是它提供了重要的证据表明这种特殊的CAR-T细胞疗法可以作为未来治疗儿童实体癌的方法。3.Science子刊:转录因子STAT5持续激活可提高CAR-T细胞的抗肿瘤免疫反应doi:10./sciimmunol.aba使用嵌合抗原受体(CAR)T细胞(CAR-T)的过继性细胞疗法显示出强大的抗肿瘤免疫力,但T细胞衰竭可能损害它们的疗效。多功能性CD4+T细胞的存在通常与良好的抗肿瘤免疫力有关。科学家们之前发现IL-7处理可诱导产生多种细胞因子的多功能性CD4+T细胞激活。在一项新的研究中,来自美国奥古斯塔大学等研究机构的研究人员报告,肿瘤特异性CD4+T细胞中的转录因子STAT5持续激活驱动了多功能性T细胞的产生。相关研究结果发表在年10月30日的ScienceImmunology期刊上,论文标题为“PersistentSTAT5activationreprogramstheepigeneticlandscapeinCD4+Tcellstodrivepolyfunctionalityandantitumorimmunity”。

他们发现,小鼠STAT5A的组成型活性形式(constitutivelyactiveformofmurineSTAT5A,CASTAT5)的异位表达使得肿瘤特异性CD4+T细胞能够进行稳健的扩增,强效地浸润肿瘤,并在CD4+T细胞过继转移模型系统中引发抗肿瘤CD8+T细胞反应。综合表观基因组学和转录组学分析表明,CASTAT5诱导了CD4+T细胞中全基因组范围内的染色质重塑,并建立了独特的表观遗传学和转录景观。单细胞RNA测序分析进一步鉴定了CASTAT5转导的CD4+T细胞的一个亚群,该亚群具有指示多功能性T细胞祖细胞(progenitorpolyfunctionalTcell)的分子特征。这些研究人员发现在小鼠B细胞淋巴瘤模型中,经过改造后共同表达CASTAT5和靶向CD19的嵌合抗原受体(CAR)的T细胞的过继转移导致多功能性CD4+CAR-T细胞产生。这一发现使得CASTAT5具有潜在的治疗意义。4.NatMed:I期临床试验表明双特异性CD19/CD20CAR-T细胞有望治疗复发性B细胞恶性肿瘤doi:10./s---3嵌合抗原受体(CAR)T细胞(CAR-T)疗法被认为是治疗多种类型肿瘤的突破性技术。非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkinlymphoma,NHL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)是两种CD19阳性的B细胞癌症,已经用识别CD19的CAR-T细胞进行治疗。虽然CD19是位于B细胞表面上的经典分子,但是仅靶向CD19会导致它的表达下调的方法经常遭遇治疗失败。为了克服这一局限性,Shah等人在一项新的研究中利用一种自动化细胞处理平台开发出双特异性靶向CD19和CD20的CAR-T细胞(下称CD19/CD20CAR-T细胞)疗法。这项研究是一项1期剂量递增和扩大临床试验。在这项临床试验中,利用这些双特异性CAR-T细胞治疗NHL或CLL患者。基于此,本临床研究中纳入了26名此前经历多次抗B细胞治疗而遭遇失败的患者。总的来说,这种双特异性CAR-T细胞疗法被认为在治疗上是安全的。分别有64%和32%的患者出现细胞因子释放综合征和神经*性。总体反应率为82%,12名接受高剂量、新鲜制备的CD19/CD20CAR-T细胞的患者均有反应。相反,43%接受低温保存CD19/CD20CAR-T细胞的患者遭遇治疗失败。这表明,使用新鲜制备的CD19/CD20CAR-T细胞可能是治疗成功的关键。最后,3名患者对这种治疗没有反应。所有无应答者均表现出高水平的循环CAR-T细胞,这提示着存在抗原刺激,但是这些CAR-T细胞的杀伤活性明显下降。5.重磅!科学家成功制造出新型CAR-NKT细胞或有望开发新型免疫疗法治疗实体瘤doi:10./s---2自然杀伤性T细胞(NKT)是一类被证明在鼠类肿瘤模型中具有潜在抗癌特性的免疫细胞,如今研究人员有望利用NKT细胞开发一种新型免疫疗法来治疗癌症患者。近日,一篇发表在国际杂志NatureMedicine上题为“Anti-GD2CAR-NKTcellsinpatientswithrelapsedorrefractoryneuroblastoma:aninterimanalysis”的研究报告中,来自贝勒医学院等机构的科学家们通过研究利用嵌合抗原受体(CAR)对人类NKT细胞进行遗传修饰,从而就能特异性地识别并攻击神经母细胞瘤(一种儿童癌症),修饰后的NKT就能表达白介素-15(IL-15),其是一种能支持NKT细胞生存的天然蛋白。这项研究中,研究人员公布了一项正在进行的临床试验的中期结果,结果表明,修饰后的NKT细胞是安全的,其能定植到肿瘤中,在受试的三名患者中,有一名患者机体成功诱导除了对骨转移病灶退化的客观反应。最早的CAR修饰细胞是免疫T细胞,CART细胞被证明能有效治疗白血病和淋巴瘤,然而科学家们在尝试利用CART细胞治疗实体瘤的过程中却遭遇了一些挑战,临床前研究结果表明,NKT细胞能提供一种新方法来帮助增强CAR导向的癌症免疫疗法。研究者LeonidMetelitsa教授说道,除了能在小鼠模型机体中有效抵御肿瘤外,NKT细胞在实体瘤中的存在也与癌症患者有利的结果直接相关。此前研究结果表明,NKT细胞拥有广谱的抗肿瘤活性。比如,这些细胞能迁移到肿瘤位点,在那里杀灭肿瘤相关的巨噬细胞等,而巨噬细胞是一类能促进肿瘤生长和转移的免疫细胞。此外,NKT细胞的激活还能间接促进NK细胞和T细胞所介导的抗肿瘤免疫反应。6.JCI:重大进展!开发出CAART细胞疗法,有望治疗粘膜寻常型天疱疮等自身免疫性疾病doi:10./JCI在一项新的研究中,来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员发现,在动物模型中,一种强大的潜在治疗自身免疫性疾病粘膜寻常型天疱疮(pemphigusvulgaris,PV)的新方法是安全而有效的。他们根据从一种名为嵌合抗原受体(CAR)T细胞(CAR-T)疗法的前沿抗癌策略中获得的经验,设计和开发了这种新的细胞靶向疗法,其中,CAR-T细胞疗法是对患者自身的T细胞进行基因改造,然后将这些经过基因改造的T细胞灌注回患者体内来攻击癌细胞。类似的基因修饰可引导T细胞选择性地破坏导致粘膜PV的自身反应性B细胞。这些发现为启动临床研究铺平了道路,并为可能开发基于细胞的自身免疫性疾病新疗法建立了临床前测试模式。相关研究结果近期发表在JournalofClinicalInvestigation期刊上,论文标题为“Antigen-specificB-celldepletionforprecisiontherapyofmucosalpemphigusvulgaris”。

图片来自JournalofClinicalInvestigation,,doi:10./JCI

在标准的CAR-T细胞方法中,医生从患者血液中采集T细胞,对这些T细胞进行基因改造使之攻击B细胞,在实验室中培养并扩增这些经过基因改造的T细胞,然后将这些CAR-T细胞重新注入患者体内,以寻找并消灭体内所有的B细胞,包括导致淋巴瘤的B细胞和正常的B细胞。不过,这些研究人员并没有采用CAR-T细胞策略来消灭PV患者体内的所有B细胞,而是对这种策略进行了调整,使得它变得更加精准;具体的想法就是对PV患者的T细胞进行基因改造,使得DSG3成为经过基因改造后的T细胞表面上的诱饵受体的一部分,并对这些T细胞进行编程,使之仅攻击和杀死产生抗DSG3抗体的B细胞。这种“外科手术式打击”的方法原则上只破坏产生抗DSG3抗体的特定B细胞,而使得免疫系统的其他部分保持完整,因而避免了广泛的免疫抑制给患者带来的感染风险的增加。7.Cell:研究揭示免疫疗法引发神经*性的原因doi:10./j.cell..08.最近一项新研究发现,在保护血脑屏障(BBB)的脑细胞中发现了CD19分子。众所周知,CD19是CAR-T细胞免疫疗法中的明星靶点,广泛表达于白血病,淋巴瘤和多发性骨髓瘤细胞表面。Perelman医学院系统药理学和转化治疗学助理教授AveryPosey博士领导的研究小组发现表明,这可能是接受CD19CART细胞免疫疗法的患者出现神经*性的原因。相关结果发表在《Cell》杂志上。Posey说:“我们的研究表明,部分非B细胞中存在CD19表达,这可能与我们在以CD19为靶点的CART细胞疗法治疗的患者中观察到的神经*性有关。因此,我们是否可以确定一个更好的靶标来消除CD19以外的与B细胞相关的恶性肿瘤,或者我们可以围绕CD19的这种脑细胞表达进行工程改造,并对CART细胞进行优化。”该小组观察到,将CART细胞靶向导入小鼠中时,即使小鼠缺乏B细胞,其大脑血脑屏障通透性也会提高,但是当以人CD19作为对照治疗时(小鼠不表达人CD19),血脑屏障通透性则没有明显变化。与针对其他B细胞蛋白(例如CD20)的治疗相比,CD19免疫治疗中神经*性的发生率更高,该研究强调了寻找除B细胞之外的任何潜在表达CD19分子的细胞亚群的重要性。8.Science子刊:溶瘤病*和CAR-T细胞疗法联手可有效根除实体瘤doi:10./scitranslmed.aaz在一项新的研究中,来自美国希望之城的研究人员将两种强效的免疫疗法---溶瘤病*(oncolyticvirus)和嵌合抗原受体(CAR)T细胞(CAR-T)疗法---结合起来,成功地靶向和根除单独用CAR-T细胞疗法很难治疗的实体瘤。相关研究结果发表在年9月2日的ScienceTranslationalMedicine期刊上,论文标题为“Effective

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并购交易是大型制药企业拓展研发管线和实现规模扩张的重要手段,但在年,全球生物医药产业的并购数量大幅缩减,今年全球十大并购事件总金额亿美元,仅为去年的50%,大型并购事件的数量和金额都大幅缩减,也没有出现超亿美金的史诗大并购。此外,受疫情的影响,赛默飞世尔亿美元收购QIAGEN计划也宣告失败。

近日,NatureReviewsDrugDiscovery发表文章《BiopharmaDealmakingin》,回顾了年生物医药行业的交易市场情况。根据上述文章,年生物医药领域一共有起收并购(MA)发生,交易总价值达到亿美元。由于疫情的原因,上半年交易并不是十分活跃,,第三季度和第四季度则出现了很大的上升,交易总额分别达到了亿和亿美元。而排在前十的交易中,九起都发生在年的下半年。12月,阿斯利康宣布亿美元收购Alexion成为年数额最大的并购交易。而吉利德则两度入榜,两起大型并购共接近亿美金,在金额方面成为仅次于阿斯利康的企业,此外,年并购金额超过百亿美金的还有BMS。今年全球大型药企的交易数量和金额明显少于年。这些交易之中,免疫学仍然是大热门,包括阿斯利康、强生和赛诺菲的收购都涉及这一领域。而面临收入下滑的风险之下,吉利德近年频频在肿瘤领域出手,豪*肿瘤市场,ADC、CD47、免疫疗法、CAR-T等都是他的猎物。01阿斯利康收购Alexion交易金额:亿美元溢价:45%日期:年12月12日年12月,全球制药巨头阿斯利康宣布将以亿美元收购生物科技公司美国亚力兄制药,以巩固其在免疫学和罕见病领域的地位。亚力兄制药致力于研究创新罕见病产品,其核心产品是治疗非典型溶血尿*综合症及阵发性夜间血红素尿症的药物Soliris,该药品年销售额高达39.46亿美元,是全球最畅销TOP20药品之一。阿斯利康预计,到年,亚力兄的药品每年将增长9%,这与亚力兄自身的预测吻合,也有分析师指出,这些资产在阿斯利康旗下将有更高的收入空间,尤其是神经领域药品以及渗透率低的中国市场等等。阿斯利康的主要产品面向常见疾病,亚力兄的主要产品则专注罕见病,两者的结合将充分扩增阿斯利康的治疗版图。亚力兄不仅能为阿斯利康带来已上市的罕见病免疫产品,还能扩充阿斯利康在免疫学领域的创新产品线。02吉利德收购Immunomedics交易金额:亿美元溢价:%日期:年9月13日年第二大并购案由吉利德打造,9月,吉利德以亿美元收购生物技术公司Immunomedics,此举将加速吉利德进*癌症领域。Immunomedics是下一代抗体药物偶联物(ADC)技术的先驱。年4月,该公司首个商业化ADC产品Trodelvy获得美国FDA加速批准,用于治疗已接受过至少2种疗法治疗转移性疾病的转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)成人患者,是FDA批准的第一个专门治疗复发或难治性mTNBC和第一个靶向Trop-2的ADC药物。但这笔溢价高达%的交易也颇具争议,但最终仍要看Trodelvy能够带来的适应症以及收入,在该公司的其他药物显示出更大潜力之前。同时,吉利德自年起收入连续三年下滑,其中年的跌幅达到-15.2%,跌出了全球Top10药企的名单,主要原因是公司聚焦的艾滋病和丙肝领域都出现不同程度的危机。为了挽救收入下滑的颓势,公司目前聚焦在抗病*、炎症疾病、肿瘤、纤维化疾病四类业务,而基础薄弱但市场前景广阔的肿瘤业务成为布局中的重中之重。年吉利德频频出手,肿瘤免疫疗法、CD47、ADC都成为了吉利德的目标。03BMS收购MyoKardia交易金额:亿美元溢价:61%日期:年10月5日心血管疾病依然是肿瘤之外,一块不容忽视的市场。年10月,百时美施贵宝宣布将以亿美元收购心脏药物公司MyoKardia。MyoKardia是一家处于临床阶段的生物医药公司,致力于发现和开发针对严重心血管疾病的靶向疗法,其主要药物mavacamten,是一款潜在的“first-in-class”心血管药物,用于治疗肥厚型心肌病(HCM)。目前在美国和欧盟,大约有16万到20万人被诊断出患有梗阻性HCM。百时美施贵宝对mavacamten寄予厚望,称它为治疗HCM的“一流心血管药物”。由于在这领域中竞争对手稀缺,有机构预测mavacamten在年的全球销售额将达到20亿美元。另外,MYK-和MYK-也是百时美施贵宝通过此次并购收获的早期资产。04强生收购Momenta交易金额:65亿美元溢价:70%日期:年8月19日年8月,全球制药巨头强生宣布将以65亿美元收购美国制药公司Momenta。Momenta是一家专注于罕见免疫介导疾病的生物制药公司,其核心产品是抗FcRn单抗药物Nipocalimab,目前处于临床Ⅲ期研发阶段,强生认为该药的销售峰值将超过10亿美金,是一款经过临床验证的潜在一流产品。强生计划探索该药物潜在的诸多自身免疫性疾病适应症,包括母体胎儿疾病,神经炎性疾病,风湿病,皮肤病学和自身免疫性血液疾病,目前均存在大量未满足的医疗需求。此次收购将使得强生旗下的杨森制药(Janssen)扩大其在免疫介导疾病中的领导地位,美国投资银行SVBLeerink分析称,预计到年这类免疫介导药物在美国的销售额将达到亿至亿美元。但在这一领域,尤其是FcRn单抗方面,竞争并不小。05吉利德收购FortySeven交易金额:49亿美元溢价:65%日期:年3月2日这笔交易是吉利德自年亿美元收购KitePharma以来又一次在肿瘤免疫治疗领域的一个重大举措,这次收购使吉利德获得了CAR-T产品Yescarta,但实际上该产品上市首年销售额为2.64亿美元,第二年销售额为4.56亿美元,同比增长73%,这似乎鼓励了吉利德再次押注肿瘤免疫治疗的信心。年,吉利德将目光瞄准了流行的CD47,年3月6日,吉利德宣布与FortySevenInc.达成最终协议,吉利德以每股95.5美元的现金价格收购FortySeven,对FortySeven估值约为49亿美元。通过该交易,吉利德将获得其在研药物magrolimab,该药物已获得FDA授予的快速审批资格,用于治疗骨髓增生异常综合症(MDS),急性髓性白血病(AML)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和滤泡性淋巴瘤(两种形式的B细胞NHL)。Magrolimab也被FDA授予罕见病药物资格,用于治疗MDS和AML。06赛诺菲收购PrincipiaBiopharma交易金额:36.8亿美元溢价:10%日期:年8月17日通过该笔交易,赛诺菲将获得principiaBiopharma所研发的治疗多发性硬化症和其他中枢神经系统疾病的BTK抑制剂SAR等药物的所有权。赛诺菲首席执行官PaulHudson表示,该药物未来可能会占据此类疾病治疗近一半的市场份额,约达亿美元。实际上,早在年,赛诺菲就以万美元以及7.65亿美元里程碑付款购买了该药物的独家全球许可权,彼时该药物被命名为PRN6,还处在临床I期研发中。年出,有做空机构指出Principia的BTK抑制剂对多发性硬化症(MS)毫无价值,并且其它已上市的BTK抑制剂已经尝到了失败。但紧随其后,SAR的临床II期结果直接“打脸”做空机构,相较于安慰剂,SAR使得大脑病变减少了85%。目前,该药物正在进行多项临床III期试验。07默沙东收购VelosBio交易价值:27.5亿美元先前收盘价溢价:未上市日期:年11月5日这项收购将使默沙东获得一种抗体偶联药物(ADC)VLS-,该药物的I期临床试验结果表明,治疗套细胞淋巴瘤(MCL)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的客观缓解率分别为47%(n=7/15)和80%(n=4/5)。值得注意的是,VelosBio的ADC药物VLS-针对ROR1,ROR1是一种酪氨酸蛋白激酶跨膜受体,被认为在多种癌症中均过表达,VelosBio是少数拥有针对ROR1的公司之一。目前,VLS-正处于临床开发,用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤患者。此前,美国FDA已授予VLS-治疗MCL的孤儿药资格(ODD)和快速通道资格(FTD)。08拜耳收购AsklepiosBioPharmaceutical交易价值:20亿美元(预付款)日期:年10月26日拜耳的并购同样也是新型疗法的公司,AskBio的开发组合包括用于治疗神经肌肉、中枢神经系统、心血管和代谢性疾病的临床前和临床阶段候选药物。拜耳将获得AskBio基因治疗平台的全部权力,通过此次收购,拜耳将把基于腺相关病*(AAV)的基因治疗平台整合至其业务组合中,该平台已经证明了其在不同治疗领域具有适用性。除了多个临床阶段资产针对存在高度未满足需求的适应症,此次收购还包括了基因治疗技术平台以及基因疗法生产平台。根据协议,拜耳将支付20亿美元的预付款,以及最高20亿美元的潜在里程碑付款。09雀巢收购AimmuneTherapeutics交易金额:20亿美元日期:年8月31日年8月31日,雀巢宣布,将以每股34.50美元的价格收购美国食品过敏专业研究公司AimmuneTherapeutics全部股份。此收购将AimmuneTherapeutics公司估值为26亿美元,其中包括雀巢已在该公司投资的4.73亿美元。在计算该公司的现金和负债后,雀巢预计将为此项收购支付近20亿美元现金。AimmuneTherapeutics的花生过敏治疗药物在年1月获得FDA批准用于儿童患者,EvaluatePharma先前预测在年该药物的销售额将达到12.8亿美元。10法国施维雅收购Agios制药肿瘤业务交易金额:18亿美元日期:年12月21日这笔交易与上述交易大为不同,Agios制药在过往十余年专注于肿瘤领域的研究,但年,这家公司以18亿美元首付款和2亿美元注册里程碑付款将肿瘤业务全部出售给施维雅,并转向研究罕见病。Agios已经拥有一款商业化产品和一款临床III期产品,分别是急性髓细胞白血病疗法Tibsovo和神经胶质瘤药物Idhifa,前者由BMS进行商业化,后者则被出售给了RoyaltyPharma。值得注意的是,上述两款上市产品都并未显示出潜力,Tibsovo在年获批后并未显示出大幅的增长,而Idhifa在III期临床中也并未显示出更好的疗效。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
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△视频:改造免疫细胞晚期白血病或治愈

白血病,即通常所说的血癌,是一类造血干细胞异常的癌症,这种病进入晚期后致死率较高。

日前,美国弗雷德·哈钦森癌症研究中心的研究人员向外界公布了治疗特定白血病的新方法。据介绍,他们在美国、英国等国进行了早期临床试验,试验效果明显,超过90%的病人症状完全消失。

免疫细胞注入患者体内可防止癌症卷土重来

这种疗法的早期临床试验对象是白血病晚期患者,他们多数人的预期寿命只剩下两到五个月。

在试验中,研究人员对免疫细胞“T细胞”进行了基因改造,使它们能够专门识别和破坏癌细胞。在“T细胞”注入患者体内后,它们会摧毁癌细胞,并记住这些癌细胞,在人体内年复一年地“巡逻”,防止癌症卷土重来。

伦敦大学学院医学院血液病学专家马丁·普莱表示,如果能让“T细胞”拥有免疫记忆,白血病或癌症复发的几率要小很多,因为癌细胞一旦出现,免疫细胞会识别并杀死复发的癌细胞。

英国患白血病女孩经过治疗白血病已“消失”

临床试验结果显示,94%患有急性淋巴细胞性白血病的患者癌细胞完全消失。其他类型的白血病患者积极反应率也超过80%,其中超过一半的患者病症得到完全缓解。

英国女孩蕾娅拉患有十分严重的白血病,在其他治疗方式均告失败后,她的父母已经做好了最坏的打算了。去年夏天,在蕾娅拉1岁的时候,医生给她注射了万个基因改良的“T细胞”,用以追踪和杀死她体内的癌细胞。最终,蕾娅拉的白血病“消失”了。虽然目前下结论称蕾娅拉完全被治愈了为时尚早,但医生认为,她的康复本身几乎就是一个奇迹。

免疫疗法有望成标准疗法是人类抗癌的一场“革命”

“T细胞”免疫疗法显示的治疗癌症的惊人潜力,也让免疫疗法的“光环”更为显眼。

有评论认为,与手术、放疗和化疗等传统手段明显不同,肿瘤的免疫治疗,对人类抗癌是一场“革命”。有英国媒体甚至援引专家观点称,这种疗法是自化疗以来,癌症治疗领域取得的最大进步,并且有望在数年内取代化疗成为癌症“标准疗法”。

这种被称为“免疫疗法”的治疗方式,主要是训练身体的免疫系统攻击癌细胞。专家解释称,虽然人类的免疫系统可抗击感染和癌症,不过一些肿瘤却发展出保护盾,这也就意味着,身体的免疫系统、化疗或者其他药物对这些肿瘤都是无效的。

但免疫疗法却有办法打破这些保护盾,训练身体攻击这些肿瘤。医院顾问杰姆斯·拉金医生说,通过这一疗法,免疫系统拥有了两个刹车,而不是只有一个,这使得免疫系统能够辨认出肿瘤,然后作出反应,摧毁它们。

目前,全世界多地正积极开展免疫疗法的研究。在英国开展的一项试验中,名患有皮肤癌的英国病人参与了这项试验,大约60%参与者的肿瘤有所消退或者得到控制。美国耶鲁大学肿瘤中心肿瘤内科主任罗伊·赫伯斯特教授去年就直接宣称,在未来5年内,免疫疗法有望取代化疗,成为癌症治疗的“标准疗法”。

面临挑战:“T细胞”进入固态肿瘤较困难

不过,研究人员表示,这一疗法也面临挑战。目前来看,要让“T细胞”进入固态肿瘤比较困难,因此这一疗法暂时只能治疗白血病这类的“液态”癌症,不太适用于治疗那些有固态肿瘤的癌症。

其次,重组免疫系统也会造成副作用,在临床试验中一些患者出现了发烧症状,还有两例病人死亡。此外,治疗的高额费用也是一个问题。

来源:央视新闻、新闻晨报

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提到“骨髓”,你会想起什么?

路人甲:骨髓移植治疗白血病。

路人乙:里面有大量的造血干细胞。

路人丙:阿婆炖的大棒骨……(吃货最佳证言)

言归正传,形态“软绵绵”的骨髓,对人体来说至关重要,是人体的“硬件支柱”,承担着造血和机体免疫的重要使命,是造血干细胞成长成熟的地方。

骨髓增生异常综合症(MDS),其发病原因与白血病类似,表现为无效造血、难治性血细胞减少、造血功能衰竭,高风险向急性髓系白血病(AML)转化。MDS患者体征并不典型,常表现为贫血所致面色苍白,血小板减少所致皮肤淤点、淤斑,多发于中老年人。

造血干细胞分化图

骨髓增生异常综合征患者生存情况因人而异,虽然不能直接被称为“绝症”,但是也有一些患者因该病不幸离世。大约有10%-30%骨髓增生异常综合征的患者会进一步发展成急性髓细胞白血病(AML)。

随着免疫疗法的迅速普及和开展,NK细胞免疫疗法被公认为是血液系统恶性肿瘤和实体瘤的一种可能的治疗方法。目前,有充分数据表明,造血干细胞移植后,同种异体NK细胞的输注可以促进造血干细胞移植对抗白血病的疗效,这为评估以NK细胞为基础的免疫疗法铺平了道路。

年,发表于《ClinicalCancerResearch》的一篇研究结果也很好的证明了这一观点。该研究对16例患者进行氟达拉滨/环磷酰胺调理,加总淋巴样照射,然后用IL2激活的单倍体NK细胞进行过继免疫治疗。

该研究对象包括16例高危MDS,MDS/AML和新发突变AML患者,其中有5例具有高危MDS,有8例患有MDS/AML,有3例患有新发AML。所有患者对一线化疗均无效,入组患者的中位年龄为64岁(范围40-70岁),既往治疗的中位次数为3(范围1-6)。六例患者接受了同种异体造血干细胞移植,并在注册此项研究前复发。

该研究设计方案如上图,实验从NK细胞输注开始的第-7天开始。头4天(第-7天至第-4天)每天输注氟达拉滨(f;25mg/m2);在第-3至-2天每天输注一次环磷酰胺(c;25mg/kg);在第-1天给予2或4次Gray(Gy)总淋巴照射(t);在第0天给予NK细胞产品(从参与研究的所有患者的亲属中选择预期的NK细胞供体,没有可用的HLA单倍体供体的两个受体(P06和P14)接受了HLA相同的NK细胞。)。临床反应的评估在第28天进行,从NK细胞输注开始的第1周至第4周每周进行免疫学评估。此后每月随访有反应的患者。

该研究临床结果显示:在16例患者中仅观察到短暂的不良事件,这表明NK细胞输注的耐受性良好。六名患者完全缓解后达到了客观缓解(CR),骨髓CR或部分缓解(PR)。输注后的五例患者进行了异基因造血干细胞移植(HSCT)。三名患者在治疗后超过3年仍无疾病。所有可评估的具有客观反应的患者在输注后第7/14天体内都有可检测的供体NK细胞,并观察到具有较差预后突变的肿瘤细胞克隆的减少。

最终得到的结论是NK细胞输注疗法对高危MDS安全且有良好反应,临床结果支持使用单倍体NK细胞输注作为难治性患者HSCT的辅助疗法。

NK细胞不仅在固有免疫中发挥重要作用,在适应免疫反应中也发挥不可或缺的免疫调节作用。随着科研及临床工作者对NK细胞的分子特征、功能、作用机制及临床有效性进一步的探索,开发基于NK细胞的靶向免疫治疗将成为各类系统疾病免疫治疗的新突破。

参考文献:

1.SandraKurtin,《骨髓增生异常综合征患者及护理人的生活策略》

2.生时昀,冯辉.NK细胞及其在靶向治疗中的应用[J],细胞与分子免疫学杂志(ChinJCellMolImmunol),,33(5).

3.中华医学会血液学分会.骨髓增生异常综合征诊断与治疗专家共识[J].中华血液学杂志,;33(4):-.

4.Bj?rklundAT,CarlstenM,SohlbergE,etal.CompleteRemissionwithReductionofHigh-RiskClonesfollowingHaploidenticalNK-CellTherapyagainstMDSandAML.ClinCancerRes.;24(8):-.

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