肿瘤微环境的免疫抑制 [复制链接]

许多与癌症相关的可溶性免疫抑制分子会对NK细胞功能产生负面影响，包括IL-10，吲哚胺2，3-双加氧酶，前列腺素E2和巨噬细胞迁移抑制因子[23]。转化生长因子-β（TGFβ）是对NK细胞具有免疫抑制作用的研究最多的分子之一。TGFβ可以由TME中的多个免疫细胞亚群产生，包括调节性T（Treg）细胞，髓样衍生抑制细胞（MDSC）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）以及癌细胞本身[24]。这种多效细胞因子是已知会下调NK细胞功能的多个方面，包括细胞因子分泌，脱粒，代谢和mTOR信号传导[25-27]。此外，在急性髓细胞性白血病（AML）和结肠癌的临床前模型中，抑制TGFβ可以保留NK细胞的抗肿瘤活性[28]。TGFβ介导的抑制作用不仅限于NK细胞，因为这种细胞因子还可以防止幼稚T细胞分化，抑制效应T细胞功能并阻碍树突状细胞的抗原呈递[25]。因此，TGFβ的拮抗作用是提高免疫疗法疗效的潜在策略[29,30]。实际上，同时针对TGFβ和免疫检查点蛋白的双功能“陷阱”正在一些正在进行的临床试验中进行测试（例如NCT）。

缺氧是TME中NK细胞杀伤活性的另一个重要障碍。大型实体瘤的血管化程度不高，因此通常包含低氧浓度的广泛区域，其中NK细胞活性被基本上（但不是完全）被消除。这种情况导致激活受体和死亡受体的下调，通过自噬使粒酶B降解，并降低NK细胞的细胞因子分泌[31,32]。临床上正在开发各种旨在克服TME中缺氧的治疗方法，包括缺氧诱导的前药和HIF-1靶向（例如，NCT）。

当通过免疫逃逸过程从肿瘤中脱落时，NK细胞活化受体的可溶性配体可以充当NK细胞活性的抑制剂，而不是活化剂。具体而言，MICA和MICB的高血清水平与多种癌症的不良临床结局密切相关[33,34]。这些可溶性配体与NKG2D的结合不仅阻止NK细胞识别存在于肿瘤细胞表面的MICA和MICB，而且还导致肿瘤浸润性NK细胞下调该激活受体的表达[35]。值得注意的是，在黑色素瘤的人源化小鼠模型中，基于mAb的MICA和MICB靶向可在肿瘤表面上阻止这些配体脱落，促进肿瘤细胞的ADCC并抑制肿瘤生长。

TME中免疫抑制性Treg细胞分泌的IL-37（也称为IL-1家族成员7（IL-1F7））是另一种可溶的因子，可负调节NK细胞的抗肿瘤活性[37]。重要的是，功能亢进的适应性NK细胞具有对IL-37抑制作用的内在抗性，目前正在临床试验中将该细胞群作为治疗性NK细胞的来源[38]（表1）。IL-37共同受体，单一的IgIL-1相关受体（SIGIRR，也称为IL-1受体8）是NK细胞表达的新型免疫检查点蛋白，对它们的抗肿瘤和抗病*活性起负调节作用[39]。在小鼠模型中，NK细胞中SIGIRR的遗传破坏分别增强了对肉瘤和大肠癌的肝癌发生和血源性转移的抵抗力，分别是肺和肝癌[39]。

CISH编码的可诱导细胞分裂素的含SH2的蛋白质（CIS）是IL-15信号的细胞内负调节剂，在NK细胞或T细胞活化后被上调，目前正在研究其作为肿瘤浸润性NK细胞的治疗靶点[40]（图2）。在小鼠中，Cish的基因缺失使NK细胞对IL-15高度敏感，从而导致NK细胞存活，增殖，IFNγ分泌和对肿瘤的细胞*性增强[40]。

图2

增强NK细胞效应子功能的各种方法的概述。从右上方顺时针方向：促炎细胞因子（例如IL-12和IL-18）增强NK细胞效应子功能和细胞因子分泌，而抗炎细胞因子（例如IL-37和TGFβ）抑制NK细胞功能。IL-15是NK细胞的关键稳态细胞因子。细胞因子诱导的含SH2的蛋白（CIS）是IL-15信号的负调节剂，因此是潜在的治疗靶标。重组IL-15（rIL-15）和IL-15超激动剂N-促进NK细胞在肿瘤微环境中的增殖和持久性。NK细胞接合剂（例如三特异性杀伤细胞接合剂（TriKE），还包括IL-15结构域以增强NK细胞活化）和能够结合并激活CD16（低亲和力IgGFc区）的单克隆抗体（mAb）NK细胞上的受体III）可使这些细胞靶向表达特定抗原（例如CD19）的肿瘤细胞。含有整合素和金属蛋白酶结构域的蛋白质17（ADAM17）抑制剂可减少CD16从细胞表面的裂解，因此可能增强NK细胞的活性。遗传修饰的细胞产物，例如嵌合抗原受体（CAR）NK细胞或具有修饰形式的CD16的NK细胞（例如FT-），也正在被研究作为改善过继NK细胞疗法抗肿瘤活性的手段。此外，GSK3抑制和巨细胞病*（CMV）感染导致功能亢进的NKG2C+CD57+适应性NK细胞，与良好的临床结果相关。在过继转移的NK细胞中敲除CD38可以在用靶向该蛋白的单抗（如daratumumab）治疗期间预防抗体依赖性细胞介导的细胞*性（ADCC）相关杀灭剂。免疫检查点抑制剂可通过阻止PD-1，NKG2A和杀伤性免疫球蛋白样受体（KIR）发出抑制信号，从而潜在地减轻NK细胞介导的细胞*性。最终，NK细胞上Fas配体（FASL）和TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）诱导的信号传导可以触发靶细胞的凋亡。另外，天然细胞*性受体家族成员如NKp46和NKG2D的活化导致含有粒酶B和穿孔素的预先形成的细胞溶解颗粒的释放。NK细胞还分泌趋化因子，吸引具有潜在抗肿瘤功能的免疫细胞的多个子集。

因此，越来越多的工作证明了有效的方法可以克服肿瘤对NK细胞的无数防御以及TME对这些细胞的抑制作用。