北京皮肤科医院那个好 https://m-mip.39.net/pf/mipso_6084106.html01背景上一篇里，我们主要对肿瘤治疗领域当前较为主流的靶向药物治疗的靶点和相应的药物进行了一个梳理（肿瘤系列：靶向药的追赶时代），本篇将视角推向更前沿的领域，肿瘤免疫疗法。为什么说肿瘤免疫疗法是治愈肿瘤的一个新希望，因为它为治疗肿瘤提供了一个新的方向，即通过调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。相比于化疗、放疗和靶向药物治疗等，肿瘤免疫疗法给抗癌之路创造了一个新的希望，即治愈肿瘤。(此前患有黑色素瘤且已发生脑转移的美国前总统卡特，后采用免疫疗法治愈)因此肿瘤免疫疗法也是近些年国内外研究的热点，同时相关药物也陆续在国内外上市，包括近两年热门的免疫检查点单抗PD-1/L1，因此以下主要对肿瘤免疫疗法的各个治疗方法、靶点及相应药物进行梳理，来提前发掘具有投资价值的药物和标的。02肿瘤免疫疗法一、肿瘤免疫疗法概述1、原理肿瘤细胞免疫治疗是通过调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。在肿瘤患者体内肿瘤细胞产生的特异性抗原，树突细胞吞噬凋亡肿瘤，将肿瘤抗原呈递给T细胞；未受抑制并且激活的T细胞通过肿瘤特异性抗原识别并杀死肿瘤。在这过程中免疫调节T细胞通过抑制T细胞或解除抑制来调节T细胞活性，避免T细胞对体内正常细胞产生杀伤作用。肿瘤免疫疗法即通过加强免疫系统在以上各个步骤中对肿瘤细胞的识别与杀伤能力。2、肿瘤细胞免疫疗法分类根据不同原理，肿瘤免疫疗法主要分为：非特异性免疫刺激、免疫检验点单抗、过继细胞回输、肿瘤疫苗等。（1）非特异性免疫刺激此类疗法的机理是通过刺激T细胞或抗原呈递细胞来加强抗原呈递过程，但治疗时间长、*性和适用窗口有限，所以应用较为受限。通过刺激T细胞来增强抗原呈递的药物包括：白细胞介素-2（IL-2）、干扰素α（IFNα），以上两种药物可用于黑色素瘤和肾癌。（2）免疫检查点单抗如果免疫系统过于活跃，就会对组织造成损伤或者对自身展开攻击。为了避免这个问题，免疫调节T细胞和抑制性细胞分泌抗炎症的蛋白，或者对促炎症的免疫细胞进行直接抑制。被激活的免疫细胞表面存在免疫检查点蛋白，正常细胞表面会有相应的蛋白与之匹配，能够解除T细胞攻击，避免误伤。而癌细胞则同样会通过表达相同的蛋白来躲避免疫细胞的攻击，甚至会分泌免疫调节蛋白来减弱免疫细胞活跃度。因此免疫检查点调节类药物的作用则是阻断检测到的癌细胞表面的其配型蛋白的连接，使免疫应答正确识别并持续攻击肿瘤细胞，或阻断抑制性通路，提高免疫系统活性。代表有以PD-1和PD-L1为靶点的细胞免疫疗法药物。（3）治疗性肿瘤疫苗肿瘤疫苗来源于自体或异体肿瘤细胞或其粗提取物，带有肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原。它可通过激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞，克服肿瘤产物所引起的免疫抑制状态，提高自身免疫力来消灭肿瘤。根据肿瘤疫苗的来源，又可分为肿瘤细胞疫苗、基因疫苗、多肽疫苗、树突状细胞疫苗、CTL表位肽疫苗等。但目前针对治疗性肿瘤疫苗都没有较好的治疗效果（4）过继细胞回输过继细胞疗法是指通过向肿瘤患者输注在体外培养扩增或激活后，具有抗肿瘤活性的免疫细胞，直接杀伤或激发机体免疫反应杀伤肿瘤细胞，达到治疗肿瘤的目的。过继细胞疗法主要包括肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL）、T细胞受体疗法（TCR-T）和嵌合抗原受体修饰的T细胞疗法（CAR-T）。其中TCR和CAR分别通过识别抗原-MHC复合物和抗原，能够特异性杀伤各类肿瘤细胞，效果较为显著。相比化学药疗法，通过CAR-T细胞治疗，自身的免疫细胞增强了肿瘤识别和清除能力，还能够不断扩增增强效果。CAR-T细胞治疗的优势包括：HLA非依赖的抗原识别；其靶点包括蛋白、碳水化合物以及糖脂等；快速产生肿瘤特异性的T细胞；最小化自体免疫风险；活性药物单次注射等。因此有广泛应用前景。二、CAR-T疗法1、治疗原理及特点CAR-T的治疗原理是从肿瘤患者外周血中分离出自身T细胞，通过基因转导的方法，将能特异性识别肿瘤抗原的CAR结构转入T细胞，体外扩增培养后，回输患者体内，杀伤具有相应特异性抗原的肿瘤细胞。细胞免疫治疗的本质上是通过人体自身免疫系统对病变组织进行攻击，故治疗效果更为显著，潜在的*副作用相对更可控。因输入的免疫细胞可在患者体内增殖，故治疗的持久性也更有保障。CAR-T细胞免疫治疗在临床试验中显示出良好的靶向性、杀伤性和持久性，在治疗血液肿瘤方向有突破性进展，并且正在尝试用于实体瘤，具有广阔的发展空间。图：CAR-T疗法图例2、CAR-T疗法的优势目前传统肿瘤治疗方法主要由手术、放疗、化疗、靶向药物治疗等，其中手术一般仅对早期患者有效，放疗、化疗选择性较差，对正常组织伤害较大，靶向药物（包含小分子和单抗类药物）在中晚期肿瘤上的综合治疗效果较好，*副作用也相对较小，但难以避免由于肿瘤细胞受到刺激导致基因突变，从而大概率产生耐药性的问题。而细胞免疫疗法是目前肿瘤治疗领域较为领先的方法，CAR-T是细胞免疫疗法中最有应用前景的一种治疗方法，CAR-T疗法相较于其他肿瘤的治疗方法，拥有以下优势：更加精准：由于CAR-T细胞是应用基因修饰病人自体的T细胞，利用抗原-抗体结合机制，能克服肿瘤细胞通过下调MHC分子表达以及降低抗原呈递等免疫逃逸情况。更加灵活：CAR-T既可以利用肿瘤细胞表面的蛋白质抗原，又可以利用肿瘤细胞的糖脂类非蛋白质抗原，扩大肿瘤抗原靶点范围。更加广谱：目前已发现的很多肿瘤细胞表达相同的肿瘤抗原，针对某一种肿瘤抗原的CAT-T基因可能适用于多种适应症。更加持有：通过基因工程修饰可以在CAR-T结构中加入促进T细胞增殖与活化的基因序列，能够保证T细胞进入人体后进行增殖和高活性，且CAR-T细胞具有免疫记忆功能，能够长期在体内存活且具有免疫活性。3、三代CAR-T发展历史细胞内信号结构域对于T细胞的激活和诱导效应功能至关重要，早期研究表明CAR表达的稳定性依赖于所用的信号结构域。最早设计的胞内信号域只嵌合的TCR/CD3的ζ链即一代CAR，也是CAR的基本结构。随着对于T细胞活化信号通路的不断研究深入，逐渐产生了向CAR的胞内段添加一个协同刺激分子的第二代CAR和添加两个以上协同刺激分子的第三代CAR。随着胞内信号域的不断完善，CAR的活化效应细胞、活化后的扩增以及抗肿瘤的能力也在不断进步。（1）一代CART细胞的活化不仅需要MHC分子与TCR相互作用作为第一信号，还需要共刺激分子作为第二信号，如果T细胞只有第一信号刺激而没有第二信号刺激，则T细胞不能有效激活。第一代CAR能为细胞提供活化的第一信号，刺激T细胞核最初的细胞*性反应，发挥抗肿瘤作用，但由于缺少第二信号，T细胞活化不够，在体内扩增能力不足，并且扩增后的大部分细胞呈阴性增长。第一代CAR-T临床效果不佳。（2）二代、三代CAR第二代、三代CAR即在CAR细胞内段添加一个和多个协同刺激分子，为T细胞提供第二信号，第二代CAR修饰T细胞具有较强的扩增、维持以及肿瘤组织趋化能力。但第三代CAR由于产生强烈的刺激信号，容易诱导致命性的细胞因子释放，其次降低了刺激阈值，容易出现在没有肿瘤抗原刺激的情况下激活过继输注的效应细胞，最后引起信号的泄露阻碍临床效应。因此目前大部分临床研究倾向于第二代CAR。在协调刺激信号选择上，目前可供选择的协调刺激信号有CD28、CD和诱导共刺激分子（ICOS)等。其中研究较多的是CD28和CD分子，不同刺激分子的选择对CAR的属性有较大影响。CD28在调节淋巴细胞增殖和存活方面有重要作用也对效应功能和记忆细胞的建立有关键作用，嵌合CD28与其他刺激分子相比能够显著引起IL-2的分泌。CD为肿瘤坏死因子家族受体，为维持T细胞应答提供信号，对T细胞的生存和产生记忆细胞有重要作用，嵌合CD能显著增加细胞存活的能力。其次ICOS在引起革细胞溶解上效果最好。4、已上市药品（1）KymriahKymriah是全球第一款获批上市的CAR-T药物，原研厂家为诺华，年8月31日上市美国FDA，被批准用于治疗3-25岁儿童和年轻成年患者的急性淋巴细胞白血病及弥漫性大B细胞淋巴瘤。属于第二代CAR-T药物，以CD19蛋白为靶点，4-1BB为共刺激域，根据其临床试验显示，在治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤实验中，81列患者在3个月时ORR为53%，CR为40%，效果较为突出。（2）YescartaYescarta为全球第二款获批上市的CAR-T药物，原研厂家为KitePharma，年10月18日上市美国FDA，被FDA获批用于治疗大B细胞淋巴瘤，属于第二代CAR-T药物，以CD19蛋白为靶点，CD28为共刺激域，年8月被Gilead以亿美元收购。（3）已上市药品对比分析（4）已上市药品缺陷1）副作用截至年底在FDA上市的两款CAR-T类药物均无法解决CAR-T疗法带来的严重的细胞因子释放综合症以及神经*素的副作用，因此以上两款药品标签中均带有警告提醒，该两家原研厂家也在积极通过实验来解决副作用的方案2）单人治疗价格目前由于CAR-T的单人治疗费用过高，人均治疗费用均在数十万美元以上，美国针对以上两种药物发布了新的报销方案，从年4月1日起，针对65岁以上老人、年轻残疾人以及透析患者，Kymriah最高可报销50.1五年美元，Yescarta最高可报销39.5万美元，患者平均自费7.9万美元。但由于CAR-T疗法还需要专业的配套专业医疗服务，所以一般需采用住院观察，因此平均住院及辅助治疗费用在-万美元作用，目前针对住院及辅助治疗报销方案尚未出台，绝大部分患者无法负担CAR-T治疗方案。5、国内研发进展截至年底，中国登记开展CAR-T疗法的临床研究超项，数量上仅次于美国，超过全球登记总数的40%，绝大部分产品以CD19为靶点，预计未来4-6年内国产CAR-T将陆续上市。截至年底，国内主要研发企业的CAR-T项目临床申请获批一览如下：6、国内市场空间测算目前已上市CAR-T在美国获得适应症为急性淋巴细胞性白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤，以以上两个适应症来保守估算国内市场份额，假设：1）国内每年急性白血病年均新发病例00人，非霍基淋巴瘤人数人，急性淋巴细胞性白血病占比为70%，漫性大B细胞淋巴瘤占比50%；2）以上两个适应症传统治疗方案预后不良占40%；3）CAR-T国内单人治疗价格定价在50万人民币；则：CAR-T在国内的市场空间为：94亿元。目前测算的市场规模仅限于已获批的适应症，CAR-T未来在其他适应症上的拓展空间主要由其他血液肿瘤和实体瘤两部分，此部分未纳入测算范围。（1）其他血液肿瘤除了目前已经获批的两个适应症，CAR-T在其他血液肿瘤的临床试验已经开展，包括滤泡性淋巴瘤、套细胞瘤、原发纵膈大B细胞瘤、TFL-转化型滤泡淋巴瘤、慢性淋巴细胞性扒雪冰等，未来预计2-3年有望陆续获批。（2）实体瘤目前CAR-T在实体瘤的研发进展较为缓慢，未来随着更多靶点的发现以及临床试验的开展，实体瘤有可能成为CAR-T的主要应用领域。三、PD-1抑制剂1、治疗原理及特点PD-1信号通路即程序性死亡信号通路，是对抗自身免疫反应的免疫检查点之一。免疫细胞与正常细胞通过PD-1信号通路来避免误伤正常细胞。其免疫细胞膜上受体为PD-1，正常细胞表面受体为PD-L1。而通过研究发现，20%-50%的肿瘤细胞内PD-L1高度表达，即肿瘤细胞表面出现PD-L1，来通过免疫检查点，同时降低免疫细胞活性。因此通过抑制免疫细胞和肿瘤细胞的PD-1/PD-L1的结合过程，可以解放被肿瘤细胞束缚的免疫细胞，使免疫细胞持续的攻击肿瘤细胞。但其只能解放肿瘤表面被束缚的免疫细胞，并不能向CAR-T疗法一样增加免疫细胞数量和活性，和对肿瘤细胞的针对性，因此从目前临床数据看，单用PD-1抑制剂进行肿瘤治疗的应答率在10%~30%之间（除对典型霍奇金淋巴瘤的有效率在60%以上），虽然目前单用PD-1抑制剂应答率较低，但在肿瘤末期治疗上相较于传统的化疗和靶向治疗仍具有广谱性、持续性和低*性优势。2、主要已上市药物PD-1/L1单抗可以被广泛用于多种肿瘤的治疗，目前FDA批准的癌症类型包括黑色素瘤、肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌等，同时针对更多肿瘤的治疗都已经开展临床试验，截至年底全球范围内上市的PD-1/L1单抗如下：（1）纳武利尤单抗原研企业为BMS，年12月获FDA批准，截至年末共获批适应症有晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈癌和活期金淋巴瘤，于年4月获CFDA批准，用于黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌。在治疗方案上，在世界范围内除去纳武利尤单抗联合伊匹单抗用于治疗黑色素瘤是一线用药外，其余适应症及治疗方案均是二线及三线用药。在治疗效果上，总体ORR也只在20%~30%左右，属于较低水平，但一般其应用的末期肿瘤除去传统的化疗等治疗方式外，缺乏其他有效治疗方式，所以相比于这些治疗，纳武利尤单抗的效果较为有效。例如在晚期非小细胞肺癌中，使用纳武利尤单抗的三年存活率比多西他赛组提高了27倍，达到14%。纳武利尤单抗由于其众多的适应症和针对末期肿瘤治疗相对较好的疗效，上市后销售额增速较快，年全球市场规模合计达58亿美元，年达75.7亿美元。（2）帕博利珠单抗原研厂家为默沙东，年获批美国上市，最早获批用于黑色素瘤，年获批用于错配修复缺陷或微卫星不稳定性的无法切除或转移的实体瘤（截至年末该类型共涵盖15种实体瘤），这也是FDA第一次批准基于肿瘤遗传学而不是组织类型或肿瘤部位的抗癌药物。年7月帕博利珠单抗获CFDA批准上市，国内获批适应症为黑色素瘤。截至年末全球范围内帕博利珠单抗被广泛用于转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇性淋巴瘤及头颈部鳞状细胞癌的二线治疗。年其销售额达71.7亿美元，同比增速达%。（3）阿特珠单抗原研厂家为罗氏，年获批美国FDA上市，是截至年底第一个也是唯一一个获批用于特定型晚期尿路上皮癌（包括膀胱癌）的药物，同时获批的还有非小细胞肺癌。截至年末，其正在进行和规划的临床超过17个，适应症涵盖非小细胞肺癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌、肾细胞癌等多个适应症。3、国内研发进度截至当前国内已有八款PD-1/PD-L1药物上市(国内企业四家），目前第一梯队药品适应症获批情况如下。（1）特瑞普单抗由君实生物研发，年12月获CFDA上市，适应症为黑色素瘤，于年1月获批美国FDA临床试验许可。截至年末，君实生物已经与国内多家临床中心针对特瑞普单抗开展针对鼻咽癌、胃癌、肺癌、食管癌、尿路上皮细胞癌等超过10种适应症的1~3期临床试验。截至年月，其开展的临床试验如下：（2）信迪利单抗由信达生物研发，年2月获批CFDA，适应症为霍奇金淋巴瘤，目前其在研适应症包括非小细胞肺癌、淋巴瘤、食道癌等。（3）卡瑞丽珠单抗研发企业为恒瑞医药，根据年其在ASCO大会上公布的临床一期试验数据，总应答率达31%，疾病控制率达46.5%，临床试验效果优于竞品特瑞普单抗和信迪利单抗，截至18年末恒瑞在国内外针对卡瑞丽珠单抗共开展46项临床试验。4、PD-1市场空间关键因素从纳武利尤单抗销售额反超帕博利珠单抗的比较中得出，决定PD-1市场空间的关键因素即适应症数量和用药地位。（1）适应症数量在最初两个药物上市的前三年中，纳武利尤单抗的临床试验推进速度、申报速度都要快于帕博利珠单抗，结果反映为纳武利尤单抗通过的适应症数量比帕博利珠单抗快，迅速开拓市场，其销售额大于帕博利珠单抗。（2）用药地位帕博利珠单抗于年获批了大病种（鳞状和非鳞状非小细胞肺癌）的一线治疗，患者基数、用药地位得到提升，也造成后来的帕博利珠单抗销售额年反超纳武利尤单抗。图：纳武利尤单抗和帕博利珠单抗销售03后言年-年的十年里，国内通过对医药行业的刺激、叠加对仿创药物宽松的监管*策，促进了国内中低端仿制药空白的填补，医院价值的干预完成了国内医疗的普及。但这一过程也形成了很多行业历史遗留问题，首先表现的是以药养医而形成的高药价（叠加国内医疗资源的供不应求），和药品价格定价不合理，此外药物的研发脱离实际，各种改规格、剂型、酸根等中国特色的研发也方兴不艾，使得药物定价和管理较为混乱，也在一定程度上打击了国内医药研发生产企业在研发投入上热情度较低，国内药物研发进度缓慢；其次表现的是医疗资源的分配不合理，医院的均一性，医院对基层医疗机构的病人产生了虹吸作用，从而对基层高水平医生也产生了吸附效应，医院的衰退，年的新冠疫情也正是暴露了国内基层医疗机构的乏力。上述历史遗留问题也造就了当前国内医疗行业发展的三大困境，一是国内医药*策和管理的乱局，造成国内高药价、低创新、难出口的恶性循环；二是医疗资源的价值被严重挤压，且利用效率难以提高；三则是在人口老龄化的大背景下，上述两个情况使得医保资金持续承压。针对上述问题，国内医药行业近几年进行了一系列的变革和洗牌，两票制减少药品流通中间环节，降低药品价格，一致性评价和带量采购推动行业集中度上升、降低仿制药价格。传统仿制药企业高定价、高毛利的营销模式被终结的，药品定价逐步与企业研发投入挂钩，药企只能通过加大研发投入来获得具有更有高价值的创新药物。随着上述一系列行业的变革和洗牌，国内医药研发进入仿创药时代。在这样的变革下，创新药领域未来有两类具有投资价值的企业，一类是走创新、或难仿、首仿类药物的具有较高研发能力的药企，这类企业主要考察其研发能力和在研产品布局；一类是积极仿制国外专利即将到期、且已经经过市场验证具有很高的市场空间的传统仿制药企业，这类企业主要考察其仿制药产品布局和其销售能力。而肿瘤行业是创新药的主战场，因此本系列通过对肿瘤的治疗方法和国内主要高发肿瘤用药梳理，为在创新药领域发掘具有投资价值的医药企业提供切入点。本系列分两部分，第一部分对当前肿瘤治疗的主要方式进行一个简要的梳理和简介，第二部分是对国内主要高发肿瘤从发病率致病因素、主要治疗方法及用药研究、在研药物分析、未来市场空间测算等进行梳理。本篇第一部分，从主流的肿瘤治疗方法出发，因化疗副作用较大，未来取代趋势明显，放疗与药品相关度较低，因此不在本篇讨论范围之内，本篇重点讨论两种未来国内主要方向的治疗方法，肿瘤靶向药物治疗和肿瘤免疫疗法。本篇第二部分，会从病症出发，对大类高发癌症包括乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、黑色素瘤和血液瘤的病理及治疗方法梳理及总结。深度系列—从自由现金流看商业模式：5、垄断与护城河，到品牌信仰4、从自由现金流看商业模式(四)周期股3、从自由现金流看商业模式(三)医药公司2、从自由现金流看商业模式(二)大消费1、从自由现金流看商业模式(一)科技公司A股的去散户化早已开启拥有自己的投资逻辑是不被收割的前提追寻一张可以满仓的票是我们的投资笔记，也是散户武装自己的武器由于
