本文根据医院蔡清清教授PPT内容整理
T细胞淋巴瘤（TCL）是一种来源于T淋巴细胞的恶性克隆增殖性疾病，占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的5％～15％，其异质性强，临床表现、诊断、治疗因类型而异。本文在此主要探讨外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的治疗进展。其中，NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）虽属外周T细胞淋巴瘤的一种类型，但是其发病机制、生物学行为、临床特征以及治疗都与外周T细胞淋巴瘤有很大的区别，所以将NK/T细胞淋巴瘤分开单独阐述。
PTCL治疗进展
PTCL的发病率虽然很低，但肿瘤的异质性强，常见类型高达十种。疗效最好的方案是年《临床肿瘤学杂志》（JClinOncol）报道的CHOEP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松和依托泊苷）双周方案联合自体造血干细胞移植（ASCT），其5年无进展生存（PFS）率44%，该研究未入选预后较好的类型，如ALK阳性的间变大细胞淋巴瘤（ALCL）。ALK阴性的ALCL治疗效果优于其他类型，5年PFS为61%。后续治疗方案均未能超越上述方案。
年美国血液学会（ASH）年会上报道的CD30单抗联合CHP（环磷酰胺、阿霉素、强的松）对比传统的CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）方案一线治疗CD30阳性PTCL的随机Ⅲ期临床研究，该研究包括了IPI评分2分以上的ALK阳性系统性ALCL，还有一些常见的ALK阴性ALCL，如非特指型、肠病相关型、肝脾型等等。试验设计的非常严谨，实验组没有用VCR，但是设了VCR安慰剂，在对照组没有CD30单抗，同样设了CD30单抗安慰剂。主要的研究终点是PFS。结果显示，PFS显著延长达20个月，HR为0.71且有显著统计学差异，总生存（OS）和无事件生存（EFS）显著改善，完全缓解（CR）率提高12%，总有效率（ORR）提高11%。安全性也令人满意，粒细胞缺乏和神经*性在两组之间没有显著统计学差异。因此，CD30单抗联合CHP方案对比传统的CHOP方案，用于CD30阳性PTCL的一线治疗，可以显著延长患者PFS和OS，安全性可控。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南年第二版已经把CD30单抗联合CHP方案在ALCL和其他类型的CD30阳性PTCL治疗中列入一线推荐。
ASH上另一口头报告的研究是来那度胺联合CHOP一线治疗老年血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）的Ⅱ期临床研究，研究设计为来那度胺25mg连续服用2周，传统的CHOP方案化疗8个疗程。由于研究中位年龄接近70岁，且大部分患者IPI评分较高，所以只有55%的患者坚持完成了8个疗程，而来那度胺仅完成计划剂量的80%。安全性方面，近70%的患者出现了Ⅳ度粒细胞缺乏，1/3的患者出现中度血小板减少，其他的不良反应事件还有血栓、皮疹。该研究总有效率未及50%，完全缓解率43.6%，2年的PFS42%，OS60%，疗效没有太大超越。研究分析显示，很多患者存在TET2和RHOA基因突变，联合预后进行进一步探索发现，疗效的预测与DNMT3A基因突变有相关性，如果发生基因突变，则疗效差，而同时有TET2、IDH2和DNMT3A基因突变的患者为预后最差人群。研究结论认为那度胺联合CHOP治疗老年AITL*性可耐受，但有效率、完全缓解率和远期生存对比既往研究没有太大超越，而化疗耐药可能跟DNMT3A基因突变相关。
ACT-1研究是应用CHOP方案一线加减CD52单抗的随机Ⅲ期临床研究，研究对象是接受ASCT治疗的年轻PTCL患者，没有纳入间变大细胞淋巴瘤（ALCL）。计划入组名患者，由于入组速度慢，10年间入组名患者，主要入组PTCL，非特指型和AITL，两组的基线情况没有明显差异。安全性方面，CHOP+CD52单抗组粒细胞缺乏的发生率更高，达73%，，单纯CHOP方案组发生细菌和真菌感染的几率较大，但CHOP+CD52单抗组病*感染的发生率较高。研究结果提示疗效有提高，终点EFS无统计学差异。分层分析发现，女性患者整体疗效较好，女性患者应用CD52单抗疗效最好。EFS多因素分析（根据分层因素及性别校正）有统计学差异。为探求该现象的原因，研究使用RNA-seq做基因标签分析，发现效果好的患者会富含B细胞和ERBB4信号通路，这种通路常常见于女性，这就解释了为何女性效果好的原因。因此，该研究认为CD52单抗联合CHOP组显示出较好的预后，但未转化为统计学差异，可能在于样本量不足，多因素分析提示研究女性患者可能会有所突破。
外周T细胞淋巴瘤的一线治疗效果不理想，30%患者会发生耐药，18%患者会在2年内复发，12%患者会在7年内复发，而只有40%患者会获得长期生存。因此，复发后的治疗就尤为重要。HDAC抑制剂Belinostat、DHFR抑制剂Pralatrexate、CD4单抗等新药，单药有效率基本都在30%左右，并不理想。仅CD30单抗效果较好，在复发间变大细胞淋巴瘤中，治疗ORR为86%。克唑替尼治疗ALK阳性间变大细胞淋巴瘤的ORR为90%。单药效果不好，那么多药组合的效果怎样呢？
年ASH汇报了HDAC抑制剂罗米地辛联合PI3K-δγ抑制剂Duvelisib治疗复发/难治外周T细胞淋巴瘤的I期研究，研究是初步的剂量探索，疗效来讲，PI3K-δγ抑制剂Duvelisib联合罗米地辛总有效率为55%，完全缓解率为24%，PFS6个月左右，优于单药疗效，如更换罗米地辛为硼替佐米的话，则效果无法持平，但两组对外周T细胞淋巴瘤疗效均优于对皮肤T细胞淋巴瘤疗效。在另一HADC抑制剂罗米地辛联合低甲基化药物AZA的Ⅰ／Ⅱ期临床研究中，副作用主要为感染、粒细胞减少及血小板减少。研究认为联合治疗在T细胞淋巴瘤的有效率及PFS优于非T细胞淋巴瘤，其中AITL和TFH亚型PTCL效果最好。
SYK、JAK1、Tyk2抑制剂Cerdulatinib，主要应用复发难治性PTCL和皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL），且在AITL和TFH亚型PTCL中的疗效比其他亚型的T淋巴瘤效果好，ORR是57%，CR率是50%，并对高侵袭TCL（如gamma/delta，ATLL）有效（ORR:2/3），CTCL的皮肤瘙痒症状可以快速缓解。研究中10%左右患者发生脂肪酶、淀粉酶3级以上升高，是该药物不同于其他药物的副作用表现。Cerdulatinib耐受性良好，在与标准治疗方案或探索性治疗方案联合中具有潜力。
我们知道，抗CD19/22的CAR-T细胞治疗在B细胞急性淋巴细胞白血病和若干B细胞淋巴瘤有显著疗效，在利用抗CD30嵌合抗原受体的CAR-T细胞治疗CD30+复发/难治性霍奇金淋巴瘤及间变大细胞淋巴瘤研究中，CAR-T细胞治疗CD30阳性二线复发后的患者，共6例，其中5例达到了完全缓解，完全缓解最长可达1年以上，中位PFS是7个月，提示抗CD30嵌合抗原受体的CAR-T细胞治疗也具有无限前景。
NKTCL治疗进展
PTCL治疗以CHOP为基础，而NKTCL治疗与PTCL有很大的差异，治疗方案以门冬酰胺酶为基础。年第二版NCCN指南中列举了三个方案，①法国AspaMetDex方案（培门冬酶、甲氨喋呤及地塞米松），②日本Modified-SMILE方案（糖皮质激素、甲氨喋呤、异环磷酰胺、L-门冬酰胺酶、依托泊苷）及③中山大学肿瘤防治中心的P－GEMOX方案（培门冬酶、吉西他滨、奥沙利铂）。
ASH会议上，中山大学肿瘤防治中心研究小组报道了P－GEMOX方案在中国随访长达10年的多中心回顾性研究，研究对象包括所有早期、晚期及复发难治NKTCL。研究结果总有效率高达84.8%，完全缓解率为59.3%，中位随访时间43.5个月，中位PFS为61.0个月。而晚期患者预后相对较差，中位PFS为10.7个月，中位OS仅两年。不良副作用是培门冬酶相关的低蛋白血症、中性粒细胞减少、纤维蛋白原减少等等。同样是来自中山大学肿瘤防治中心团队的报道，培门冬酶单药联合放疗在新诊断的早期、低危（IE-IIE期）结外鼻型NKTCL患者的Ⅱ期临床研究，研究初步报道阳性率高达%。
复发难治NKTCL曾是很棘手的问题，尝试过很多非交叉耐药的方案，效果都不理想。香港KwongYL报道PD1单抗pembrolizumab治疗复发/难治ENKTL有效率为%，其中还包括了两名嗜血细胞综合征患者。张明智教授团队重复了这项研究，PD-1单抗治疗复发/难治ENKTCL患者，在中国病人中有效率是57%。中山大学肿瘤防治中心研究发现，PD－L1高表达是ENKTL预后不良的独立因素。实体瘤有预测PD－1单抗的一系列指标，包括PD－L1表达、突变负荷、微卫星病灶等。那么在NKTCL中，能不能预测呢？新加坡一家与中肿有合作关系的团队报告了PD－1单抗疗效预测研究，研究采用全基因组学分析，对11位患者进行了全基因组测序，发现在6例完全缓解的患者中出现PD－L1可溶性受体的重现，或者JAK3激活的突变，PD－1单抗疗效与PD－L1表达并不成正相关，甚至在治疗无效的患者体内PD－L1也存在高表达。研究认为PD－1单抗疗效可能与基因突变有关，但与PD－L1表达关系不明确，需要进一步探究。
新药Daratumumab（CD38单克隆抗体）研究共纳入16例复发难治性NKTCL患者，总有效率ORR为35.7%，中位PFS52天，6个月OS是58%。安全性较差，56%患者出现中度粒细胞缺乏、血小板减少或低血压，69%患者在第一次输液时发生了输液相关反应。CD38表达与DARA应答之间无明显相关性，Daratumumab抗肿瘤作用的主要机制是补体依赖细胞*性（CDC），所以CD55和CD59表面分子数与CDC呈负相关，因此CD38：CIP比值低可能是Daratumumab治疗反应不佳的生物标志物。
来自日本团队的报道了局限性鼻型NKTCL中枢神经系统（CNS）复发的发生率及对危险因素的分析。研究发现，非蒽环类药物治疗的患者中，牙龈和腭部病变为CNS复发的独立危险因素。日本的标准方案是放疗联合DeVIC方案（地塞米松，依托泊苷，异环磷酰胺和卡铂），统计这部分患者，牙龈和副鼻窦病变为CNS复发的独立危险因素。
小结
最新研究显示，对于CD30(+)PTCL，一线首选CD30单抗＋CHP，其他治疗组合未见明显超越，HDAC抑制剂Romidepsin联合PI3K-δγ抑制剂Duvelisib或低甲基化药物5-Azacitidine（AZA）及SYK/JAK抑制剂Cerdulatinib在R/RPTCL疗效令人鼓舞，而CD30CART在R/RCD30(+)PTCL中，前景可期。
P-Gemox方案治疗NKTCL在我国已有十年的数据支持，其显著的疗效和较小的*副反应，使其成为首选治疗方案之一。对于早期NKTCL，培门冬酶同步放疗CR率高（%），其远期疗效还需进一步随访。而免疫治疗中，PD1单抗及CD38单抗治疗取得了一定疗效，令人遗憾的是，目前尚缺乏通用可靠的生物标记物指导NKTCL的精准免疫治疗，未来仍须进一步探索。
编辑
郝冉（中国医学论坛报）
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