病例提供：胡晓慧
点评专家：李昕
摘要：
复发难治性急性髓系白血病（AML）再次诱导化疗缓解率低，缓解时间持续短，3年生存率不足10%，总体预后差。目前研究证实去甲基化药物可逆转AML细胞耐药性，提高白血病细胞对细胞*药物敏感性。并且去甲基化药物续贯化疗可提高AML治疗疗效，而副作用无明显增加。本例患者为难治性AML（伴DNMT3A、NPM1、FLT3-ITD突变），一般状态好，综合评估后选用以CLAG为基础的方案进行再次诱导治疗。患者存在FLT3-ITD突变，加用索拉菲尼治疗。因化疗之前应用去甲基化药物可增加白血病细胞对化疗的敏感性，并且该患者存在甲基化突变DNMT3A，因此采用了阿扎胞苷续贯CLAG的方案进行治疗。化疗结束后15天，患者粒缺恢复。血象恢复后复查骨髓提示完全缓解（CR）。治疗期间，患者没有发生严重的骨髓抑制，安全性好。此病例提示阿扎胞苷续贯CLAG方案对复发难治性AML疗效确切，安全性好。该结果有待前瞻性大样本研究进一步证实。
?临床资料?
基本情况
患者男性，51岁，因“诊断AML1月余”于-4-9就诊。患者年2月初出现牙龈肿痛，医院，血常规：WBC.91×/L，HB93g/L，PLT73×/L。-3-1就诊，完善骨髓常规：AML，M4或M5可能。免疫分型：分析89.0%的幼稚细胞群体，为髓系、单核系表达。染色体：正常核型。融合基因：WT1:copies，EVI1(-)。二代测序：DNMT3A、NPM1和FLT3-ITD突变。诊断：AML（伴DNMT3A、NPM1、FLT3-ITD突变）。-3-5起予IA方案化疗，-3-12复查骨穿形态：骨髓增生低下，原幼细胞19%，MRD：14.6%。-3-26再次复查骨穿形态：骨髓增生低下,原幼细胞占51%，MRD：22.9%。-4-3予DAC+AAG方案再诱导。现为进一步诊治入院。体格检查：T36.7℃，P97次/分，R18次/分，BP/79mmHg，中度贫血貌。
初诊资料及治疗情况
-4-24骨髓细胞形态：原始幼稚细胞占70%。
诊断:AML，伴DNMT3A、NPM1、FLT3-ITD突变
治疗方案及疗效评价
-4-24加用索拉菲尼治疗。
-4-30予阿扎胞苷续贯CALG方案化疗，具体：阿扎胞苷75mg/m2d1-7，克拉屈滨5mg/m2d1-5，阿糖胞苷1g/m2d1-5，G-CSFugd0-5。-5-18复查骨髓形态：标本血稀，未见原幼细胞。MRD:0.0×10-4。-6-17骨髓形态：增生活跃，AML缓解骨髓象。MRD：1.0×10-3。疗效评估：CR。
治疗过程示意图
?专家点评?
近年来，随着急性髓系白血病（AML）治疗手段的增多和新药的研发，AML缓解率及生存率明显改善，但复发难治性AML预后仍差，3年生存率不足10%，并且复发是导致AML患者死亡的主要原因[1]。年复发难治性AML中国诊疗指南[2]中的复发性AML标准：CR后外周血再次出现白血病细胞或骨髓中原始细胞0.05或髓外出现白血病细胞浸润。难治性AML标准：经过标准方案治疗2个疗程无效的初治病例；CR后经过巩固强化治疗，12个月内复发者；12个月后复发但经过常规化疗无效者；2次或多次复发者；髓外白血病持续存在者。
目前常见的治疗复发难治性AML的方案包括MAE、FLAG和CLAG方案等，但是这些方案的缓解率有限。随着表观遗传学研究的深入，研究发现DNA异常甲基化参与AML发病[3]。复发难治AML的产生是AML细胞遗传学、表观遗传学和转录异常相互作用的综合结果。国内上市的去甲基化药物包括阿扎胞苷和地西他滨两种。研究显示去甲基化药物可逆转AML细胞耐药性，提高白血病细胞对细胞*药物敏感性。一项1期临床试验[4]显示，阿扎胞苷续贯大剂量阿糖胞苷和米托蒽醌方案治疗高危AML的CR率为41%，总体反应率（ORR）为61%，诱导治疗30天死亡率为2%，而大剂量阿糖胞苷和米托蒽醌方案治疗AML的30天死亡率为9%～17%。Ye等[5]研究显示，与单纯化疗相比，去甲基化药物续贯化疗可显著提高高危MDS和AML患者的CR率。最新的一项Meta分析[6]显示，去甲基化药物联合化疗可显著提高中高危MDS和AML患者的CR和ORR。并且去甲基化药物续贯化疗可一定程度上改善细胞遗传学不良患者的2年生存率。因此，去甲基化药物续贯化疗可提高疗效，而副作用无明显增加。
本例患者为51岁男性，明确诊断为AML（伴DNMT3A、NPM1、FLT3-ITD突变），经IA和DAC+AAG两种方案诱导化疗后，均未达到缓解，为难治性AML。患者一般状态好，综合评估后选用以CLAG为基础的方案进行再次诱导治疗。患者存在FLT3-ITD突变，加用索拉菲尼治疗。因化疗之前应用去甲基化药物可增加白血病细胞对化疗的敏感性，并且该患者存在甲基化突变DNMT3A，因此采用了阿扎胞苷续贯CLAG的方案进行治疗。化疗结束后15天，该患者粒缺恢复，血象恢复后复查骨髓提示CR。治疗期间，该患者未发生严重的骨髓抑制、感染症状，安全性好。此病例提示阿扎胞苷续贯CLAG方案对复发难治性AML疗效确切，耐受性良好。该结果有待前瞻性大样本研究进一步证实。
参考文献
[1]DohnerH,WeisdorfDJ,BloomfieldCD.AcuteMyeloidLeukemia[J].NEnglJMed,,(12):-.
[2]中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组.复发难治性急性髓系白血病中国诊疗指南（年版）[J].中华血液学杂志,(3):-.
[3]RoweJM.Theincreasinggenomic
